人类“迷你肝”再进化！西湖年夜黉舍友Nature论文：构建首个可持久保持的多细胞人源肝脏类器官组装体
- 肝脏类器官
- “组装体”（assembloid）
- 人源肝脏模子
来历：生物世界 2025-12-23 17:02
该研究初次在体外成功重建了人类肝脏门区的多细胞布局与功能特点，构建出一种可持久保持、具有高度心理相干性的人源肝脏“组装体”（assembloid）模子。
在曩昔十多年里，肝脏类器官研究突飞大进。从最初基在小鼠或有限人源组织的上皮类器官模子，到现在不竭演进的多细胞共培育系统，科学家们始终在向一个最终方针迫近——在体外真正复刻成年人体肝脏的布局与功能。
但是，一个焦点困难始终绵亘在前：若何在体外持久、不变地保持成人肝脏的多细胞复杂性？
真实的人体肝脏并不是单一细胞组成，而是由肝细胞、胆管上皮细胞、成纤维细胞等多种细胞类型配合构成，并在邃密的空间布局中协同工作。遗憾的是，持久以来，年夜大都肝脏类器官模子仍逗留在“单一上皮细胞”的层面，难以重建这类复杂而要害的细胞互作收集。
体外“成人肝脏”，为何如斯难？
现有的人体肝脏体外模子——不管是原代人肝细胞（PHH），仍是 iPSC 来历的肝细胞类器官——都存在难以躲避的局限：
原代肝细胞难以持久扩增，功能敏捷阑珊；
iPSC 来历模子虽具可塑性，却常常逗留在“发育未成熟”阶段；
更要害的是，几近所有模子都缺少门区（periportal）等肝脏独有的组织布局。
比拟之下，小鼠来历的多细胞类器官模子已初露曙光，但在人类系统中重现具有心理相干性的多细胞肝组织，仍然是一个悬而未决的挑战。
人源肝脏“组装体”初次成型
2025 年 12 月 17 日，德国马克斯·普朗克份子细胞生物学与遗传学研究所（MPI-CBG） Meritxell Huch 传授团队（博士后袁雷为论文第一作者），在 Nature 期刊颁发了题为：Human assembloids recapitulate periportal liver tissue in vitro 的研究论文。
该研究初次在体外成功重建了人类肝脏门区的多细胞布局与功能特点，构建出一种可持久保持、具有高度心理相干性的人源肝脏“组装体”（assembloid）模子。
论文第一作者袁雷博士（左），论文通信作者 Meritxell Huch 传授（右）
袁雷，2022 年博士卒业在西湖年夜学，2023 年末至今在德国马克斯·普朗克份子细胞生物学与遗传学研究所进行博士后研究工作。
从成人肝组织动身，解决“泉源”问题
冲破的第一步，来自对“细胞来历”的从头思虑。
研究团队从多达 28 位成人供体的新颖肝组织中，成功分手并成立了可持久传代、冷冻保留的人源肝细胞类器官系统。这一范围的供体来历，笼盖分歧性别、春秋与遗传布景，不但包管了模子的不变性，也显著加强了研究成果的临床外推价值。
经由过程系统阐发肝脏再生和肿瘤产生中的要害旌旗灯号通路，研究团队发现：同时激活 WNT 与 YAP 旌旗灯号，可从头叫醒成人肝细胞的增殖潜能。基在这一发现，他们初次实现了成人肝细胞在体外的持久扩增。
肝细胞类器官培育撑持低级人肝细胞的持久扩增
让“迷你肝”走向成熟
在取得可扩增的人源肝细胞类器官后，研究团队进一步优化培育系统：
去除初期激活增殖所需的 YAP、FGFR2；
保持 WNT 旌旗灯号并引入 FGF-19 与地塞米松（Dexa）；
这一调剂显著增进了肝细胞极性的成立和怯懦管收集的构成，同时加强了药物代谢等成熟肝功能，并可以或许不变保存分歧供体间的个别特异性。
这些成果注解，该系统不但“长得像”肝脏，更在功能层面迫近真实成人肝组织。
h-HepOrgs 可再现肝脏的布局特点，包罗怯懦管收集的构成
三种细胞，一块“门区”
在此根本上，研究人员将：成人来历的肝细胞类器官、统一供体来历的胆管上皮类器官、和门区成纤维细胞整合到统一培育系统中，成功构建出人源肝脏门区组装体（assembloid）。
这一模子在空间布局、细胞构成和区域性基因表达上，高度复现了体内门区肝组织的特点，真实重建了多细胞之间的彼此感化收集。
人源性门区组装体
在培育皿中“重现疾病”
更使人注视的是，该人源肝脏组装体不但可摹拟健康组织状况，还具有疾病建模能力。
经由过程调控门区间充质细胞的比例，研究团队在体外成功引诱出初期胆管纤维化样改变：
胆管初期异常增殖；
肝细胞毁伤旌旗灯号加强；
炎症与 ECM 相干通路显著上调。
这为系统研究胆管纤维化和相干肝脏疾病的产生机制，供给了一个史无前例的人源体外模子。
意义与瞻望：人源肝模子的要害一步
这项研究在布局复杂性、细胞多样性与功能成熟度等多个维度上，弥补了现有 3D 人肝模子的空白。
更主要的是，其可扩增、可定制、供体特异性的特点，使其在药物挑选、毒性评估、代谢研究和个性化精准医疗中揭示出广漠前景。
固然，该模子今朝仍首要聚焦在肝脏门区，还没有纳入中心静脉区、血管内皮、免疫和神经细胞等成份。将来，跟着更多细胞类型的引入，一个加倍完全、加倍“接近真实人体”的人源肝脏模子，或将不再遥远。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09884-1
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