Science子刊：四川年夜学杨胜勇等团队发现“份子橡皮擦”——新药精准擦除白血病干细胞，为AML医治带来新兵器

RNA N6-甲基腺苷（m⁶A）浏览卵白的功能掉调与多种疾病相干，是以针对其开辟小份子按捺剂具有主要的医治潜力。

2026年2月4日，四川年夜学杨胜勇，李琳丽和浙江年夜学裴善赡配合通信在Science Translational Medicine 在线颁发题为“Small-molecule inhibition of YTHDC1 as a strategy against acute myeloid leukemia in mouse models ”的研究论文。该研究报导了一种高效、选择性的初创YTHDC1按捺剂（YL-5092）的判定与表征，YTHDC1是一种细胞核RNA m⁶A浏览卵白。作者供给了YTHDC1–YL-5092复合物的高分辩率共晶布局。

在急性髓系白血病（AML）模子中，YL-5092阻断了YTHDC1与其m⁶A底物的连系，下降了mRNA不变性，从而致使AML细胞产生细胞凋亡并引诱髓系分化。在代表疾病异质性的多种AML异种移植模子中，YL-5092单药或结合尺度AML疗法均能断根白血病并耽误保存期。另外，YL-5092在功能上侵害了白血病干细胞，但对正常造血细胞无显著影响。总之，作者的研究证实了一种选择性YTHDC1按捺剂的有用性，并提醒靶向m⁶A浏览卵白是医治血液系统恶性肿瘤的一种潜伏策略。

N6-甲基腺苷（m⁶A）是真核生物信使RNA（mRNA）中最丰硕的转录后润色，在调控mRNA代谢与功能中阐扬要害感化。m⁶A润色是动态且可逆的：它由甲基转移酶（“写入器”）催化构成，并可被去甲基化酶（“擦除器”）移除。m⁶A润色mRNA（m⁶A-mRNA）的命运与功能在很年夜水平上依靠在多种m⁶A连系卵白（“浏览器”），这些卵白可以或许辨认m⁶A-mRNA并从中发生功能旌旗灯号。

今朝，已判定出五类含有YT521-B同源（YTH）布局域的卵白（YTHDC1、YTHDC2和YTHDF1至YTHDF3）和包罗胰岛素样发展因子2 mRNA连系卵白（IGF2BP1至IGF2BP3）和异质核核糖核卵白A2/B1（HNRNPA2B1）在内的其他几种卵白作为m⁶A-mRNA的浏览器。这些m⁶A浏览器已被证其实普遍的心理和病理进程中阐扬主要感化，特殊是在调控造血干细胞（HSC）功能和急性髓系白血病（AML）的病发机制中。

YL-5092医治可按捺白血病的产生（图片源自Science Translational Medicine ）

YTHDC1作为m⁶A-mRNA的一个主要浏览器，在调控核内RNA剪接、选择性多聚腺苷酸化、核输出和降解等方面具有怪异功能。YTHDC1的掉调与多种疾病相干，特别是AML。YTHDC1在AML细胞中过表达，而且对AML细胞的增殖与存活相当主要。进一步研究注解，在小鼠中基因敲除YTHDC1能显著按捺AML的产生与保持，并减弱白血病干细胞（LSC）的自我更新能力。是以，YTHDC1被视为医治AML的潜伏靶点，其小份子按捺剂可能成为匹敌AML的有前景的药物。但是，据作者所知，今朝还没有报导具有体内效率的强效YTHDC1按捺剂。本研究报导了一类初创的YTHDC1小份子按捺剂的发现与特征表征，并证实了其在医治AML方面的潜力。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu3137