Nature子刊：3篇！饮酒酡颜的人，不但易得癌，还会加快衰老

甲醛首要由编码谷胱甘肽依靠性甲醛脱氢酶的 ADH5（乙醇脱氢酶 5）和ALDH2（乙醛脱氢酶 2，ALDH2基因突变，致使酒精代谢物乙醛在体内的堆集，进而致使酡颜，这会增添癌症风险）的基因产品解毒。醛引诱的 DNA-卵白质交联（DPC）会干扰复制和转录。这两个基因同时损失功能会致使一种称为AMeD综合征（AMeDS）的多系统疾病。虽然在复制进程中消弭DPC已获得充实证实，但细胞若何在转录中降服DPC毁伤依然难以捉摸。

2024年4月10日，日本名古屋年夜学Tomoo Ogi团队在Nature Cell Biology 在线颁发题为“Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair”的研究论文，该研究注解内源性醛引诱的DPC障碍可以经由过程转录偶联修复（TCR）有用解决。

该研究开辟了一种高通量测序手艺来丈量DPC的全基因组散布（DPC-seq）。利用卵白质组学和DPC-seq，证实了传统的TCR复合物和VCP/p97和卵白酶体是去除甲醛引诱的DPC所必须的。最后，缺少醛断根率和 TCR 的小鼠模子证实了活性转录区域的内源性DPC堆集。总的来讲，该研究供给了转录偶联DPC修复（TC-DPCR）和醛断根对避免代谢基因毒素相当主要的证据，从而注释了AMeDS和其他与TCR缺点相干的疾病的份子病发机制，如Cockayne综合征。

别的，2024年4月10日，荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯年夜学Jurgen A. Marteijn团队在Nature Cell Biology 在线颁发题为“Transcription-coupled DNA–protein crosslink repair by CSB and CRL4CSA-mediated degradation”的研究论文，该研究发现基因中的DPC优先以转录偶联的体例修复，以增进无干扰的转录。

2024年4月10日，慕尼黑年夜学Julian Stingele、剑桥年夜学Stephen P. Jackson和Christopher J. Carnie配合通信在Nature Cell Biology 在线颁发题为“Transcription-coupled repair of DNA–protein cross-links depends on CSA and CSB”的研究论文，该研究描写了一个转录偶联的DPC修复路子，并注解该路子的缺点可能有助在CS怪异的神经学特点。

遗传信息的保持和忠厚的时空表达对生命相当主要。在遗传毒性应激中，内源性反映性醛引诱共价加合物并与生物份子交联，随后干扰复制和转录。为了抵消醛的毒性，生物体已开辟出系统来消弭它们并修复它们酿成的侵害。甲醛是一种常见的单碳（1C）代谢物，由各类细胞进程发生，在人体内以数十微摩尔的浓度产生。甲醛首要由编码谷胱甘肽依靠性甲醛脱氢酶的 ADH5（乙醇脱氢酶 5）和ALDH2（乙醛脱氢酶 2，ALDH2基因突变，致使酒精代谢物乙醛在体内的堆集，进而致使酡颜，这会增添癌症风险）的基因产品解毒。这两个基因同时损失功能会致使一种称为AMeD综合征（AMeDS）的多系统疾病，其特点是骨髓衰竭（再生障碍性幼稚病）、智力障碍（智力低下）和发育缺点（侏儒症），这是因为内源性甲醛的堆集和甲醛衍生的DNA毁伤致使的DNA修复路子超负荷而至的。

醛引诱的最多见的 DNA 毁伤情势是 DNA-链间交联（ICL）和 DNA-卵白质交联（DPC）。这些类型的毁伤特殊有害，由于它们会干扰复制，并在不修复时致使细胞灭亡。ICL 修复依靠在FANC基因，该基因在突变时会致使骨髓衰竭综合征，称为 Fanconi 贫血（FA）。这类机制也称为FA通路，在S期被激活，并经由过程挨次进程去除 ICL。FA通路在应对醛引诱的DNA毁伤方面的主要性进一步凸显出来，由于任何一个FANC基因的缺掉和醛代谢进程的缺点城市致使小鼠和人类呈现更严重的表型。与 ICL 平行，酶促和醛引诱的DPC在 DNA 复制进程中也首要经由过程介入金属卵白酶 SPRTN 消弭，这在癌症易感性 Ruijs-Aalfs 早衰综合征（RJALS）的环境下会受损。泛素-卵白酶系统统也在DPC的卵白水解中阐扬感化。在DPC初始降解后，残存肽的切除和较小尺寸（<11 kDa）的DPC可能触及核苷酸切除修复（NER）。

机理模式图（图源自Nature Cell Biology ）

醛引诱的ICLs和DPCs也阻断RNA合成。但是，它们在转录进程中是若何被分化的还不太清晰。有趣的是，AMeDS患者表示出FA和Cockayne综合征(CS)的结合特点，后者是一种与转录偶联修复(TCR)缺点相干的进行性神经退行性疾病，注解缺掉的DNA修复路子介入了从活性基因中去除醛引诱毁伤的进程。TCR进程是指位在转录区域的DNA毁伤比其他位置的DNA毁伤敏捷被移除，它是由DNA毁伤处耽误的RNA聚合酶II (RNAPII)的阻滞所启动的。传统的机制是经由过程RPB1 (RNAPII最年夜的亚基)在赖氨酸-1268残基上被CSA和CSB (Cockayne综合征A和B)卵白泛素化来处置阻滞的RNAPII。

RNAPII泛素化触发其与uvsa(紫外线刺激支架卵白A)卵白的彼此感化，随后UVSAA-赖氨酸-414泛素化增进转录因子IIH (TFIIH)的召募。TFIIH解绕DNA毁伤四周的核苷酸，并进一步召募XPA(着色性干皮病互补组A)卵白和内切酶(XPF/ERCC1和XPG)去除约30 bp的含有毁伤的核苷酸。终究，DNA聚合酶和毗连酶填充并密封残留的间隙，完成修复。但是，今朝尚不清晰传统的TCR进程是不是可以去除TC-NER机制所解决的DNA毁伤。

该研究报导了醛引诱的转录阻断病变可以经由过程TCR有用地修复。操纵一种新开辟的手艺来丈量DPCs的全基因组散布，研究发此刻转录区域去除DPCs需要传统的TCR因子和卵白酶体。还证实，缺少醛断根进程和TCR路子的小鼠模子表示出加重的AMeDS表示，表示为严重的造血异常和全身性衰弱。总的来讲，DPCs的去除是避免醛引诱的转录障碍的要害，该研究供给了与醛断根和TCR缺点相干的疾病病发机制的看法。

原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01401-2
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01394-y
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01391-1